Синдром жильбера в гомозиготной форме

    0
    58

    Все о синдроме Жильбера

    Синдром Жильбера

    Синдром жильбера в гомозиготной формеСиндром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.

    Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

    В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.

    Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели присиндроме Жильбера

    Синдром жильбера в гомозиготной форме

    Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

    Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

    В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

    В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

    Причины синдрома Жильбера

    Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

    В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

    Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.

    Патогенез синдрома Жильбера

    Синдром жильбера в гомозиготной форме

    Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

    Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

    Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

    Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

    Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

    Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:

    1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
    2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

    Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

    Диагностика синдрома Жильбера

    Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

    В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

    Синдром жильбера в гомозиготной форме

    Синдром Жильбера

    "Желание лечиться — возможно, главная черта, отличающая человека от животных" Вольтер

    Доброкачественная, наследуемая, легкая неконъюгированная гипербилирубинемия, не связанная с гемолизом (Elias E, Sherlock Diseases of the Liver and Biliary System).

    ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

    • Мутация в гене UGT1A1, который кодирует уридиндифосфатглюкуронидазу 1.
    • Снижение функциональной активности фермента (

    30%) и глюкуронизации билирубина.
    • Накопление неконъюгированного билирубина.

    Синдром жильбера в гомозиготной форме

    • Желтушность кожи и слизистых без зуда.
    • Повышение неконъюгированного билирубина: обычно до 20–50, реже до 100 мкмоль/л, конъюгированный билирубин в нормальном диапазоне (<20% общего билирубина).
    • Непереносимость лекарств (некоторые цитостатики, гемифиброзил, возможно парацетамол).
    • Генетический анализ: определение количества ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 (вставка дополнительного динуклеотида в область ТА повтора — в норме до 6 повторов, при синдроме обычно 7 повторов). Гетерозиготная форма (UGT1A1 ТА6/ТА7) или гомозиготная (UGT1A1 ТА7/ТА7) формы.

    ТРИГГЕРЫ НЕКОНЪГИРОВАННОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ

    • Алкоголь.
    • Стресс.
    • Голодание, дегидратация.
    • Физические нагрузки.
    • Инфекционные заболевания.
    • Месячный цикл у женщин.

    СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА

    Здравствуйте! У меня синдром Жильбера в гомозиготной форме. Билирубин общий 27-32, максимум был 49 после отравления. Билирубин прямой 6. максимум был 9. Иногда чувствую усталость.
    Хотела бы знать :
    1. Влияет ли повышение билирубина на быструю утомляемость и работоспособность ?
    2. Нужно ли соблюдать диету? Если да, то какие продукты надо исключить?
    3. Обязательно ли в рационе мясо? Можно ли его заменить рыбой и морепродуктами.
    4. Можно ли пить алкоголь?
    5. Происходит ли интоксикация организма при повышении прямого билирубина? ( Читала что желчь попадает в кровь)
    6. Как понизить билирубин, без употребления фенобарбитала?

    Врач общей практики, терапевт.

    Синдром Жильбера – особенность обмена билирубина с повышением его непрямой фракции. Этот синдром лечению не подлежит. Эпизодически допустимо прибегнуть к фенобарбиталсодержащим препарата (барбовал, корвалол). Но это средство не излечивает, а лишь сбивает билирубин на время с риском зависимости и побочных эффектов.

    Обратите внимание на название «Синдром Жильбера», а не «Болезнь Жильбера». Можно сказать, что это не болезнь, а почти вариант нормы, особенно когда цифры билирубина умеренно повышены, как у Вас.

    Такой
    Синдром Жильбера,
    как у Вас никаких
    ограничений не требует, ни на что не влияет, лечению не подлежит.

    Время создания: 06 Октября 2014 18:51

    Реклама от консультанта:

    С уважением, Александр Юрьевич.

    Viber, WhatsApp и Telegram: +380661948381
    СКАЙП: internist55
    ИМЭЙЛ: [email protected]

    Персональный сайт: http://riltsov.kh.ua

    Это была не реклама, а подпись к моей консультации. Я не даю рекламу, и не нуждаюсь в ней. Никого на прием не зазываю. Мне работы хватает! Но если возникли вопросы – звоните по телефону или по скайпу!

    Не стесняйтесь. Помогу, чем смогу!

    Очная консультация возможна для харьковчан и тех, кто может приехать в Харьков.

    Синдром жильбера в гомозиготной форме

    Синдром жильбера в гомозиготной формеСиндром жильбера в гомозиготной формеСиндром жильбера в гомозиготной форме

    Врач психиатр, психотерапевт, психиатр-нарколог

    Синдром Жильбера – генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением утилизации билирубина. Печень больных неправильно нейтрализует билирубин, и он начинает накапливаться в организме, вызывая различные проявления заболевания. Уровень билирубина обычно остается в пределах нормальных показателей, а иногда немного повышается. Один из самый первых и патогномоничных симптомов это желтуха
    Может появиться желтушность склер или кожи, когда количество билирубина в крови повышается. Симптомы могут усиливаться и становиться более очевидными в сочетание с: другой болезнью, инфекцией, обезвоживанием, стрессом или менструацией. Хотя уровень билирубина вряд ли когда-нибудь может достичь опасных цифр, желтуха является одним из важных и тревожных симптомов.
    Первое — необходимо постоянно наблюдаться у гепатолога.Алкоголь — категорически нельзя!
    Фенобарбитал не снижает билирубин, наоборот, повышает и вызывает развитие зависимости (разновидность наркомании).

    Время создания: 06 Октября 2014 19:08

    Источники: http://www.dnalab.ru/need-to-know/gilbert-syndrome, http://therapy.irkutsk.ru/edgil.htm, http://www.consmed.ru/gastroenterolog/view/813633/

    ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

    Please enter your comment!
    Please enter your name here